South Park tiene su origen en el año 1991, cuando Trey Parker y Matt Stone , en aquel entonces estudiantes de cine en la Universidad de Colorado, crearon un corto animado llamado Jesus vs. Frosty (también conocido como The Spirit of Christmas o "El Espíritu de la Navidad"). La película, realizada con técnicas rudimentarias, presenta los prototipos de los niños de South Park, incluyendo un personaje similar a Cartman pero llamado "Kenny", quien trae un hombre de nieve asesino a la vida usando un sombrero mágico. El niño Jesús entonces salva el día decapitando al monstruo con su aureola.
Los ejecutivos de la cadena Fox vieron la película y la encontraron muy graciosa. En 1995 el ejecutivo Brian Graden contrató a Parker y Stone para crear un segundo corto animado para enviar a algunos amigos como una tarjeta navideña. Bajo el título The Spirit of Christmas, se parecía mucho más en estilo al empleado más tarde en la serie, y presentaba un duelo de artes marciales (terminado en tregua) entre Jesús y Papá Noel, iniciado por una discusión sobre el verdadero significado de la navidad. El video fue esparcido rápidamente, tanto en copias de video como a través del entonces novedoso Internet, más tarde volvió a aparecer este video en un capítulo de la serie navideño el cual cuenta que los niños hacen este video para hacer que la gente se vuelva consumista. La producción de este corto llevó al planteamiento de la serie, primero con Fox y luego con Comedy Central. La serie fue estrenada el 13 de agosto de 1997.
En febrero de 1998 fue presentado el episodio número trece (y el último de la primera temporada), en el cual Cartman intenta encontrar a su padre. El episodio termina anunciando que el misterio sería revelado en cuatro semanas. Cuatro semanas más tarde fue presentado un episodio completamente dedicado a Terrance y Phillip (dos comediantes ficticios) causando un gran escándalo entre los fanáticos. Aparentemente se trató de una broma del "Día de los inocentes" para la audiencia.
Al año siguiente, el muy aclamado largometraje animado, South Park: Más grande, más largo y sin cortes (en inglés South Park: Longer, Bigger And Uncut) fue estrenado. La película consiguió satirizar tanto a sí misma como a las reacciones de los moralistas conservadores.
Despues de finalizar la película con mucho éxito y de estar nominada al Oscar por la mejor canción la serie continuó con su rutina siguiendo con la tercera temporada. Más tarde con la cuarta temporada, Matt y Trey decidieron incorporar cambios grandes en la serie como incluir a nuevos personajes que posteriormente tendrían mucho éxito (Timmy y Jimmy) y usaron periódicamente otros que ya han salido como Butters, Craig, Clyde, Token y Tweek. Pero aparte de nuevos personajes en esta temporada el señor Garrison admite ser gay y también es el paso de tercer a cuarto grado. En esta temporada se produce la última aportación de Pip a la serie con un episodio especial ("Pip grandes esperanzas").
Con haber hecho cambios del guión a la serie no les bastaba a los creadores porque también cambiaron la animación (los dos primeros cortos y el episodio piloto del primer episodio de la serie fueron hechos a papel, los siguientes episodios fueron hechos por computador), agregando sombras, elementos en 3D, y más. Y es que en la quinta temporada se ve un dibujo más nítido y mejor coloreado. En esta temporada aparece otro grande de la serie, Toallín (una toalla parlanchina y drogadicta) y culmina con la muerte, pero de verdad, de Kenny y sustituyéndolo por Butters con un gran capítulo al final de la temporada 5. En la temporada 6, Kenny es sustituido por Butters en la primera mitad y éste es despedido por los niños y sustituido por Tweek. Butters, harto de que siempre le estén usando se convierte en el Profesor Caos, intentando destruir el mundo. Y otro cambio muy significativo es la muerte de la profesora Selastraga (la profesora de cuarto grado), siendo sustituida permanentemente por el señor Garrison que, ya sin el señor Sombrero (su muñeco), va con su novio el Señor Esclavo a dar clases y la temporada culmina con la muerte de Jesús en Bagdad y con la reaparición de Kenny.
En la temporada 7 no hay muchos cambios significativos, nada más se celebra los 100 capítulos de la serie y Wendy, la novia de Stan, le deja por Token. En la temporada 8 Butters es con diferencia el recurso más usado y protagoniza 7 de los 14 capítulos de la temporada. La única aportación de relevancia en esta temporada son los animalitos del bosque sádicos que Eric Cartman se inventa para una historia de navidad.
La temporada 9 es una, sino la mejor, de las mejores temporadas de la serie; aquí hay cambios de relevancia como el cambio de sexo del señor Garrison y que el Señor Esclavo lo abandonda por Big Gay Al, casándose con él. En esta temporada está el famosísimo episodio "Atrapado en el armario", el episodio de sátira hacia la cienciología. Kenny vuelve a protagonizar en esta temporada un capítulo despues de tres temporadas casi sin aparecer. En la temporada 10 el mayor cambio es la muerte de Chef, debido a que Isaac Hayes, quien hacía su voz, dejó la serie por el famoso episodio de la cieciología de la temporada 9. En esta temporada se abusda mucho de los episodios dobles y se hace el episodio ganador del Emmy "Haz el amor, no el Warcraft". Toallín vuelve a protagonizar un episodio en esta temporada.
En la temporada 11 (la actual) la Señorita Garrison se vuelve lesbiana, al ir a Les-vos un bar lésbico, cuando unas personas tratan de comprarlo, y al resistirse las lesbianas al negociar, se inicia un pleito que involucra también a inmigrantes Méxicanos que despues toman el trabajo de "maestros suplentes" mientras que la señorita Garrison esta en el bar de lesbianas. Cabe destacar que este episodio parodia a la película "300".
En esta temporada aparece el primer episodio triple "Imaginacionlandia" o "Kyle le chupa las bolas a Cartman: la trilogía", Parodia de la serie Stargate SG1, en la que una célula de Al Qaeda ataca nuestra imaginación liberando a los peores mounsturos jamás imaginados; en este episodio reaparecen personajes de metaficción como el oso-hombre-cerdo imaginado por el personaje del Al Gore o los diabólicos animalitos del bosque imaginados por Cartman en un cuento de navidad; Esta trilogía recibió grandes comentarios de los fans de la serie.